רשתות מיטה המכילות את הפירתרואיד קלופנפיר (CFP) ואת הפירתרואיד פיפרוניל בוטוקסיד (PBO) משווקות במדינות אנדמיות לשיפור השליטה במלריה המועברת על ידי יתושים עמידים לפירתרואידים. CFP הוא קוטל חרקים מקדם את ההפעלה על ידי ציטוכרום P450 מונואוקסיגנאז (P450) של יתושים, ו-PBO משפר את יעילותם של פירתרואידים על ידי עיכוב פעולתם של אנזימים אלה ביתושים עמידים לפירתרואידים. לפיכך, עיכוב P450 על ידי PBO עשוי להפחית את יעילותן של רשתות פירתרואיד-CFP כאשר הן משמשות באותו בית כמו רשתות פירתרואיד-PBO.
שני ניסויים בתא הטייס נערכו כדי להעריך שני סוגים שונים של פירתרואיד-CFP ITN (Interceptor® G2, PermaNet® Dual) לבד ובשילוב עם פירתרואיד-PBO ITN (DuraNet® Plus, PermaNet® 3.0). השלכות אנטומולוגיות של השימוש: אוכלוסיות וקטורים עמידות לפירתרואידים בדרום בנין. בשני המחקרים, כל סוגי הרשת נבדקו בטיפולי רשת יחידה וכפולה. נערכו גם בדיקות ביולוגיות כדי להעריך את עמידות התרופות של אוכלוסיות וקטורים בבקתה ולחקור את האינטראקציה בין CFP ל-PBO.
אוכלוסיית הווקטורים הייתה רגישה ל-CFP אך הציגה רמות גבוהות של עמידות לפירתרואידים, אך עמידות זו התגברה על ידי חשיפה מוקדמת ל-PBO. תמותת הווקטורים פחתה משמעותית בבקתות שהשתמשו בשילוב של רשתות פירתרואיד-CFP ורשתות פירתרואיד-PBO בהשוואה לבקתות שהשתמשו בשתי רשתות פירתרואיד-CFP (74% עבור Interceptor® G2 לעומת 85%, PermaNet® Dual 57% לעומת 83%), p < 0.001). חשיפה מוקדמת ל-PBO הפחיתה את הרעילות של CFP בבדיקות ביולוגיות בבקבוקים, דבר המצביע על כך שהשפעה זו עשויה להיות נובעת בחלקה מאנטגוניזם בין CFP ל-PBO. תמותת הווקטורים הייתה גבוהה יותר בבקתות שהשתמשו בשילובים של רשתות המכילות רשתות פירתרואיד-CFP בהשוואה לבקתות ללא רשתות פירתרואיד-CFP, וכאשר רשתות פירתרואיד-CFP שימשו לבד כשתי רשתות. כאשר משתמשים בהם יחד, התמותה היא הגבוהה ביותר (83-85%).
מחקר זה הראה כי יעילותן של רשתות פירתרואיד-CFP פחתה כאשר נעשה בהן שימוש בשילוב עם פירתרואיד-PBO ITN בהשוואה לשימוש בלבד, בעוד שהיעילות של שילובי רשתות המכילות רשתות פירתרואיד-CFP הייתה גבוהה יותר. תוצאות אלו מצביעות על כך שמתן עדיפות לפיזור רשתות פירתרואיד-CFP על פני סוגים אחרים של רשתות ימקסם את השפעות בקרת הווקטורים במצבים דומים.
רשתות מיטה שטופלו בקוטלי חרקים (ITNs) המכילות קוטלי חרקים מסוג פירתרואיד הפכו לעמוד התווך של בקרת המלריה בשני העשורים האחרונים. מאז 2004, סופקו כ-2.5 מיליארד רשתות מיטה שטופלו בקוטלי חרקים לאפריקה שמדרום לסהרה [1], וכתוצאה מכך גדל שיעור האוכלוסייה הישנה תחת רשתות מיטה שטופלו בקוטלי חרקים מ-4% ל-47% [2]. ההשפעה של יישום זה הייתה משמעותית. ההערכה היא שכ-2 מיליארד מקרי מלריה ו-6.2 מיליון מקרי מוות נמנעו ברחבי העולם בין השנים 2000 ו-2021, כאשר ניתוחי מודלים מצביעים על כך שרשתות שטופלו בקוטלי חרקים היו גורם מרכזי ליתרון זה [2, 3]. עם זאת, להתקדמות זו יש מחיר: התפתחות מואצת של עמידות לפירתרואיד באוכלוסיות וקטורי מלריה. למרות שרשתות מיטה שטופלו בקוטלי חרקים מסוג פירתרואיד עדיין עשויות לספק הגנה אישית מפני מלריה באזורים שבהם וקטורים מפגינים עמידות לפירתרואיד [4], מחקרי מודלים צופים שברמות גבוהות יותר של עמידות, רשתות מיטה שטופלו בקוטלי חרקים יפחיתו את ההשפעה האפידמיולוגית [5]. לפיכך, עמידות לפירתרואידים היא אחד האיומים המשמעותיים ביותר על התקדמות בת קיימא בבקרת מלריה.
במהלך השנים האחרונות פותח דור חדש של רשתות מיטה שטופלו בקוטלי חרקים, המשלבות פירתרואידים עם חומר כימי שני, כדי לשפר את השליטה במלריה המועברת על ידי יתושים עמידים לפירתרואידים. הסוג החדש הראשון של ITN מכיל את הסינרגיסט פיפרוניל בוטוקסיד (PBO), אשר מגביר את פעילותם של פירתרואידים על ידי ניטרול אנזימים מנטרל רעלים הקשורים לעמידות לפירתרואידים, ובמיוחד את יעילותם של ציטוכרום P450 מונואוקסיגנאזות (P450s) [6]. לאחרונה הפכו זמינות גם רשתות מיטה שטופלו בפלופרון (CFP), קוטל חרקים מסוג אזול בעל מנגנון פעולה חדש המכוון לנשימה תאית. בעקבות הדגמת השפעה אנטומולוגית משופרת בניסויי פיילוט בבקתות [7, 8], נערכה סדרה של ניסויים אקראיים מבוקרים באשכול (cRCT) כדי להעריך את היתרונות הבריאותיים של רשתות אלו בהשוואה לרשתות שטופלו בקוטלי חרקים המשתמשות בפירתרואידים בלבד ולספק את הראיות הדרושות כדי ליידע המלצות מדיניות של ארגון הבריאות העולמי (WHO) [9]. בהתבסס על ראיות לשיפור בהשפעה האפידמיולוגית של ניסויי CRCT באוגנדה [11] ובטנזניה [12], ארגון הבריאות העולמי אישר את השימוש ברשתות מיטה שטופלו בקוטל חרקים פירתרואיד-PBO [10]. מחקר ה-ITN של פירתרואיד-CFP פורסם לאחרונה גם לאחר ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים מקבילים בבנין [13] ובטנזניה [14] הראו כי האבטיפוס של ITN (Interceptor® G2) הפחית את שכיחות המלריה בילדים ב-46% ו-44%, בהתאמה. 10].
בעקבות מאמצים מחודשים של הקרן העולמית ותורמים גדולים אחרים למלריה לטפל בעמידות לחומרי הדברה על ידי האצת הכנסת רשתות מיטה חדשות [15], רשתות מיטה מבוססות פירתרואיד-PBO ופירתרואיד-CFP כבר נמצאות בשימוש באזורים אנדמיים. הן מחליפות רשתות מיטה מסורתיות שטופלו בקוטלי חרקים המשתמשות רק בפירתואידים. בין השנים 2019 ו-2022, שיעור רשתות היתושים מבוססות פירתרואיד PBO שסופקו לאפריקה שמדרום לסהרה גדל מ-8% ל-51% [1], בעוד שרשתות יתושים מבוססות פירתרואיד PBO, כולל רשתות יתושים מבוססות פירתרואיד CFP, ורשתות "פעולה כפולה" צפויות להוות 56% מהמשלוחים. כניסתן לשוק האפריקאי עד 2025 [16]. ככל שהראיות ליעילותן של רשתות יתושים מבוססות פירתרואיד-PBO ופירתרואיד-CFP ממשיכות לגדול, רשתות אלו צפויות להיות זמינות יותר ויותר בשנים הקרובות. לפיכך, קיים צורך גובר למלא פערים במידע בנוגע לשימוש האופטימלי ברשתות מיטה שטופלו בקוטלי חרקים מהדור החדש, על מנת להשיג את האפקט המרבי כאשר הן מוגדלות לשימוש מבצעי מלא.
בהינתן התפשטות בו-זמנית של רשתות יתושים מסוג פירתרואיד CFP ו-PBO פירתרואיד, לתוכנית הלאומית לבקרת מלריה (NMCP) יש שאלת מחקר אופרטיבית אחת: האם יעילותו תפחת - PBO ITN? הסיבה לדאגה זו היא ש-PBO פועל על ידי עיכוב אנזימי P450 של יתושים [6], בעוד ש-CFP הוא קוטל חרקים מקדם הדורש הפעלה באמצעות P450s [17]. לכן, ההשערה היא שכאשר משתמשים ב-Pyrethroid-CFP ITN וב-Pyrethroid-CFP ITN באותו בית, ההשפעה המעכבת של PBO על P450 עשויה להפחית את יעילות ה-Pyrethroid-CFP ITN. מספר מחקרים במעבדה הראו שחשיפה מוקדמת ל-PBO מפחיתה את הרעילות החריפה של CFP לווקטורי יתושים בבדיקות ביולוגיות של חשיפה ישירה [18,19,20,21,22]. עם זאת, בעת עריכת מחקרים בין רשתות שונות בשטח, האינטראקציות בין כימיקלים אלה יהיו מורכבות יותר. מחקרים שלא פורסמו בחנו את ההשפעות של שימוש יחד בסוגים שונים של רשתות שטופלו בקוטלי חרקים. לפיכך, מחקרי שטח הבוחנים את ההשפעה של שימוש בשילוב של רשתות מיטה שטופלו בקוטל חרקים פירתרואיד-CFP ורשתות מיטה שטופלו בקוטל חרקים פירתרואיד-PBO באותו משק בית יסייעו לקבוע האם אנטגוניזם פוטנציאלי בין סוגי רשתות אלה מהווה בעיה תפעולית ויסייעו בקביעת אסטרטגיית הפריסה הטובה ביותר עבור אזורים המפוזרים באופן אחיד.
זמן פרסום: 21 בספטמבר 2023