חומרי הדברהעמידות מפרקי רגליים נושאי מחלות, החשובה לחקלאות, מדעי הווטרינריה ובריאות הציבור, מהווה איום חמור על תוכניות לבקרת וקטורים עולמיות. מחקרים קודמים הראו שוקטורי פרוקי רגליים מוצצי דם סובלים מתמותה גבוהה בעת בליעת דם המכיל מעכבי 4-הידרוקסיפנילפירובט דיאוקסיגנאז (HPPD, האנזים השני במסלול המטבולי של טירוזין). מחקר זה בחן את יעילותם של מעכבי HPPD בקוטלי עשבים β-טריקטון כנגד שלושה מיני וקטורי יתושים עיקריים, כולל אלו המעבירים מחלות מסורתיות כמו מלריה, מחלות זיהומיות מתפתחות כמו קדחת דנגי ונגיף זיקה, ואיומים ויראליים מתפתחים כמו נגיף אורופוצ'ה ונגיף אורסוטו.מינים אלה כללו גם יתושים הרגישים לפירתרואידים וגם יתושים עמידים לפירתרואידים.
רק ניטיסידון (לא מזוטריון, סולפדיאזין או תיאמתוקסאם) הראה פעילות משמעותית נגד יתושים כאשר יתושים מוצצי דם באו במגע עם משטחים שטופלו. לא נמצא הבדל משמעותי ברגישות לניטיסידון בין יתושי Anopheles gambiae הרגישים לחומרי הדברה לבין זני יתושים עם מנגנוני עמידות מרובים. התרכובת הפגינה יעילות עקבית כנגד שלושת מיני היתושים שנבדקו, דבר המצביע על פעילות רחבת טווח כנגד וקטורי מחלות עיקריים.
מחקר זה מדגים כי לניטיסידון מנגנון פעולה חדש, השונה מסיווגים קיימים של ועדת הפעולה לעמידות בפני חרקים (IRAC), המכוון לתהליך העיכול בדם. יעילותו של ניטיסידון כנגד זנים עמידים והפוטנציאל שלו לשילוב עם אמצעי בקרה קיימים של וקטורים, כגון רשתות יתושים מטופלות וריסוס קוטלי חרקים בתוך מבנים, הופכים אותו למועמד אידיאלי להרחבת אסטרטגיות מניעה ובקרה של מלריה, קדחת דנגי, מחלת נגיף זיקה ומחלות ויראליות מתפתחות אחרות.
מעניין לציין, כי ביו-אסיי סטנדרטיים של ארגון הבריאות העולמי משתמשים רק ביתושים שניזונו מסוכר כדי לבדוק ריכוזים מבחינים של קוטלי חרקים שעשויים להיות לא קטלניים ליתושים מוצצי דם.[38] זה מדגיש את החשיבות של התחשבות בהבדלים פוטנציאליים במינונים יעילים בין יתושים מוצצי דם ליתושים שאינם מוצצי דם, אשר עשויים להשפיע על יעילות שיורית ופיתוח עמידות. למרות שמינונים מבחינים (DDs) נקבעים בדרך כלל על סמך ערכי LD99 עבור יתושים מוצצי דם, הבדלים בפיזיולוגיה של חרקים יכולים להשפיע על רגישותם, ולכן בדיקת יתושים מוצצי דם בלבד עשויה לא לשקף באופן מלא את טווח רמות העמידות.
מחקר זה התמקד ביעילותם של שלושה מיני יתושים - Anopheles gambiae, Aedes aegypti ו-Culex quinquefasciatus - במבחן מציצת דם, המדמה נחיתת יתוש על קיר ומשמש כמטרה לטיפול בתוך הבית באמצעות קוטלי חרקים ארוכי טווח (IRS). כל נקבות היתושים נהרגו במגע עם משטחים מצופים ניטיסידון, אך לא עם מעכבי β-טריקטון אחרים של HPPD. מינוף ספיגת מעכבי HPPD על ידי רגלי יתושים מייצג אסטרטגיה מבטיחה להתגברות על עמידות לקוטלי חרקים ולשיפור בקרת הווקטורים. מחקר זה תומך בצורך במחקר ופיתוח נוספים של ניטיסידון לטיפול בתוך הבית באמצעות קוטלי חרקים ארוכי טווח כחלופה לתרסיסים קיימים של חרקים.
הושוו שלוש שיטות להערכת יעילותו של ניטיסידון כקוטל חרקים חיצוני. נותחו ההבדלים בין ניסויים באמצעות יישום מקומי, יישום על רגלי חרקים ויישום בבקבוק, כמו גם שיטת היישום, שיטת מתן קוטל החרקים וזמן החשיפה.
עם זאת, למרות ההבדל בשיעורי התמותה בין ניו אורלינס למוקזה במינון הגבוה ביותר, כל הריכוזים האחרים היו יעילים יותר בניו אורלינס (רגישים) מאשר במוקזה (עמידים) לאחר 24 שעות.
כדי לחקור אסטרטגיות חדשניות לבקרת וקטורים, גישה מבטיחה לגילוי תרכובות קוטלי חרקים חדשות היא להרחיב את המחקר מעבר למטרות מסורתיות של מערכת העצבים וגנים לניקוי רעלים, כך שיכלול מנגנוני מוצץ דם של חרקים. מחקרים קודמים הראו כי ניטיסידון רעיל לאחר בליעה על ידי חרקים מוצצי דם או לאחר ספיגה אפידרמלית לאחר מריחה מקומית (באמצעות ממס).
שילוב נתונים משיטות גילוי מרובות יכול לשפר את אמינות הערכת יעילות קוטלי החרקים. עם זאת, יש לציין כי מבין שלוש השיטות שנבחנו, שיטת היישום המקומי היא הפחות מייצגת של תנאי שטח אמיתיים. יישום ישיר של קוטלי חרקים על בית החזה של יתושים באמצעות תמיסה מימית אינו מחקה חשיפה אופיינית ל-Anopheles gambiae sl. [47], למרות שהוא עשוי לספק אינדיקציה משוערת לרגישות של Anopheles לתרכובת מסוימת. למרות ששיטת צלחת הזכוכית ושיטת הבקבוק מודדות פעילות ביולוגית דרך מגע ברגליים, תוצאותיהן אינן ניתנות להשוואה ישירה. הבדלים בזמן החשיפה ובכיסוי פני השטח יכולים להשפיע באופן משמעותי על התמותה שנצפתה בכל שיטת גילוי; לכן, בחירת שיטת גילוי מתאימה היא קריטית להערכת יעילות קוטלי החרקים במדויק.
ריסוס קוטל חרקים בעל השפעה שיורית (RIA) מנצל את התנהגות המנוחה של יתושים לאחר האכלה, וגורם להם לבלוע קוטלי חרקים במגע עם משטחים שטופלו. פירוק קוטלי חרקים, כיסוי ריסוס לא מספק וטיפול במשטחים שטופלו (למשל, שטיפת קירות לאחר הטיפול) יכולים להפחית משמעותית את יעילות ה-RIA. בעיות אלו מובילות לשתי קשיים: (1) יתושים יכולים לשרוד חשיפה למינונים לא קטלניים; ו-(2) למרות שעמידות מונעת בעיקר על ידי ברירה קטלנית, חשיפה חוזרת ונשנית למינונים תת-קטלניים יכולה לקדם את התפתחות העמידות על ידי מתן אפשרות לחלק מהפרטים העמידים לשרוד ולשמור על אללים הקשורים לרגישות מופחתת [54]. מכיוון שהשתמשנו ביתושים הניזונים מדם במקום יתושים הניזונים מסוכר סטנדרטיים בתעשייה, לא הייתה אפשרית השוואה ישירה עם נתונים שפורסמו בעבר. עם זאת, השוואה של המינון המבחין (DD) וצורת עקומת המינון-תגובה של ניטיסידון עם נתונים עבור תרכובות אחרות [47] מעודדת. המינון המבחין משלב זמן חשיפה קבוע וכמות קוטל החרקים המיושמת על הבקבוקון, כאשר כמות התרכובת הספיחה תלויה בזמן המגע בפועל על הכף. בהתבסס על תוצאות אלו, ניטיסידון חזק יותר מתיאמתוקסאם, ספינוסד, מפנוקסאם ודינוטפוראן [47], מה שהופך אותו למועמד אידיאלי לפורמולציות קוטלי חרקים חדשות לשימוש פנימי הדורש אופטימיזציה נוספת. בהתחשב בשיפוע עקומת התגובה-מינון (אשר הוערך בקירוב על ידי חישוב שיפועים של LC95 ו-LC50 באיור 3), לניטיסידון היה העקומה התלולה ביותר, דבר המצביע על יעילותו הגבוהה. ממצא זה עולה בקנה אחד עם מחקרים קודמים של ניטיסידון בהאכלה מדם ובבדיקות מקומיות על וקטור דיפטרני אחר, זבוב הצאצה (Glossina morsitans morsitans) [26]. בדקנו בקצרה את יעילותו של ניטיסידון (באמצעות מבחן צלחת זכוכית) על ידי חשיפת יתושי קיסאו (איור S1A) או יתושי ניו אורלינס (איור S1B) לניטיסידון לפני ההאכלה. ניטיסידון נותר יעיל על הרגליים, תוך דימוי תרחיש של יתושים הנוחתים על קיר שטופלו בניטיסידון לפני ההאכלה, דבר הדורש מחקר נוסף. יעילותו של ניטיסידון (ומעכבי HPPD אחרים) על הרגליים עשויה להיות משופרת על ידי שילוב עם חומרים משלימים כגון מתיל אסטר קנולה (RME), כפי שתואר עבור קוטלי חרקים אחרים [44, 55]. על ידי בדיקת השפעות ה-RME על *Gnaphalium affine* לפני האכלה (איור S2), מצאנו שבריכוז של 5 מ"ג/מ"ר, השילוב עם חומרים משלימים כגון RME הגביר משמעותית את תמותת היתושים.
הקינטיקה של הריגת יתושים על ידי ניטיסידון לא מנוסח בזנים עמידים שונים היא מעוררת עניין. התמותה האיטית יותר של זן VK7 2014 עשויה להיות תוצאה של עיוות אפידרמיס, צריכת דם מופחתת או עיכול דם מואץ - גורמים שלא חקרנו. ניטיסידון הראה רעילות נמוכה לזן היתוש העמיד Culex muheza, דבר המצביע על הצורך במחקרים נוספים בריכוזים גבוהים יותר (25 עד 125 מ"ג/מ"ר). יתר על כן, בדומה ל-Culex, יתושי Aedes פחות רגישים לניטיסידון מאשר אנופלס, דבר שעשוי להצביע על הבדלים פיזיולוגיים בין שני המינים מבחינת צריכת דם וקצב עיכול [27]. הבדלים אלה מדגישים את החשיבות של הבנת המאפיינים הספציפיים למין בעת הערכת קוטלי חרקים המופעלים בדם. למרות פעולתו התלויה בדם והמושהית, לניטיסידון עשוי להיות ערך מעשי מכיוון שהוא יכול לפעול לפני שהיתושים מטילים ביצים או להפחית את הפוריות הכוללת שלהם. בשל מנגנון הפעולה הייחודי שלו, המכוון למסלול פירוק טירוזין על ידי עיכוב 4-הידרוקסיפנילפירובט דיאוקסיגנאז (HPPD), ניטיסידון מבטיח כחלק מאסטרטגיית בקרת וקטורים מקיפה. עם זאת, יש לשקול את האפשרות לפתח עמידות לתרופות עקב מוטציות באתר המטרה או התאמות מטבוליות, ומחקר נוסף מתנהל כעת כדי לחקור מנגנונים אלה.
תוצאותינו מראות כי ניטיסידון הורג יתושים מוצצי דם באמצעות מגע עם הרגליים, מנגנון שלא נצפה עם מזוטריון, סולפדיאזין ותיאמתוקסאם. אפקט הרג זה אינו מפלה בין זני יתושים רגישים או עמידים מאוד לסוגים אחרים של קוטלי חרקים, כולל פירתרואידים, אורגנוכלורידים וקרבמטים פוטנציאליים. יתר על כן, יעילות הספיגה האפידרמלית של ניטיסידון אינה מוגבלת למיני אנופלס; הדבר אושר על ידי יעילותו כנגד Culex pipiens pallens ו-Aedes aegypti. הנתונים שלנו תומכים בצורך במחקר נוסף כדי לייעל את ספיגת ניטיסידון, למשל, על ידי שיפור כימי של ספיגת האפידרמיס או שימוש בחומרים אדג'ובנטיים. באמצעות מנגנון הפעולה הייחודי שלו, ניטיסידון מנצל ביעילות את התנהגות מציצת הדם של יתושים נקבות. זה הופך אותו למועמד אידיאלי לתרסיסים חדשניים נגד חרקים ורשתות נגד יתושים עם פעולה קוטל חרקים ארוכת טווח, במיוחד באזורים שבהם שיטות הדברה מסורתיות נחלשות עקב התפשטות מהירה של עמידות לפירתרואידים.
זמן פרסום: 23 בדצמבר 2025